Se desconoce dónde se formó, aunque se cree que pasó cierto tiempo en la ciudad de Zaragoza antes de trasladarse a Tarragona y establecerse definitivamente en Barcelona, en 1448. Tras la muerte del pintor Bernat Martorell, en 1452, Huguet pasó a ser el referente artístico más importante, el pintor de la ciudad, y entre sus patronos figuraron tanto altas jerarquías civiles y militares como don Pedro, condestable de Portugal. Huguet organizó un fructífero taller con destacados aprendices y colaboradores, que canalizaron los numerosos encargos que llegaron al obrador.

En su primera etapa destaca un interés por la perspectiva atmosférica que posteriormente irá abandonando. En sus obras se entremezclan influencias: por un lado, la tradición gótica catalana anterior y, por otro, influjos de origen flamenco. Su primera obra documentada es el retablo mayor de San Antonio Abad, hoy destruido, en el que se manifestaban características de su estilo más personal entre las que destacamos; la monumental frontalidad de los santos entronizados y el uso de los fondos dorados. Otras obras de esta etapa son el retablo mayor de San Vicente de Sarrià y el de San Miguel Arcángel, ambos en el Museu Nacional d’Art de Catalunya, en Barcelona. No obstante su obra maestra es el retablo de San Agustín, también en el citado museo, con la representación de La coronación de san Agustín, en la que destaca la perfecta simetría de las figuras en el espacio pictórico. Entre sus ayudantes y colaboradores se encontraban Rafael Vergós y Pere Alemany, que difundieron su estilo hasta los primeros años del siglo XVI. Huguet murió en Barcelona, antes del 4 de mayo de 1492.

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