Domenico Fetti se formó artísticamente en su ciudad natal, Roma, en un primer momento con su padre, el pintor Pietro Fetti, posteriormente en el taller de Andrea Commodi y luego en el de Lodovico Cigoli. Entre sus primeras obras destaca el retrato de Filippo Neri, de 1610. Su primer estilo denota una atracción por el pequeño formato, por la pintura de género del norte de Europa y por la obra de Carlo Saraceni. Ya en 1611 recibió encargos de Ferdinando Gonzaga, entonces cardenal en Roma, para quien continuó trabajando cuando, dos años más tarde, fue nombrado duque de Mantua. En 1614 Fetti se trasladó, junto con su familia, a Mantua, donde su estilo maduró pronto. Allí, por su cargo de superintendente de la colección del duque, conoció de cerca las obras de grandes maestros de la pintura, en especial Rubens y la escuela veneciana del siglo XVI.

Fetti fue un pintor versátil, que experimentó con diferentes géneros a lo largo de su carrera. Así ejecutó retratos como el de Francesco Andreini (San Petersburgo, Ermitage), temas alegóricos, la Melancolía (Venecia, Galleria dell’Accademia), mitológicos, Leandro y Hero (Viena, Kunsthistorisches Museum) y religiosos, Las historias de Cristo (Florencia, Galeria Corsini). Sin embargo, sus obras más conocidas son las pertenecientes a un ciclo que representaba las Parábolas. Estas pinturas, de pequeño formato, se realizaron entre 1618 y 1621 por encargo del duque de Mantua, y gozaron de un gran éxito, siendo enormemente copiadas e imitadas.

En 1622, como consecuencia de una violenta pelea, tuvo que huir de Mantua, estableciéndose en Venecia, donde permaneció hasta su muerte, en la primavera del año siguiente. En la ciudad de los canales gozó de la protección de Giorgio Contarini degli Scrigni, al igual que Carlo Saraceni, y su pintura desarrolló un nuevo lirismo, como se aprecia en una de sus últimas obras La huida a Egipto (Viena, Kunsthistorisches Museum).

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