Hijo del arquitecto Giovanni Battista Mola, Pier Francesco nació en Coldrerio, localidad cercana a Lugano, en 1612. En 1616 se trasladó, junto con su familia, a Roma donde, salvo dos ausencias en sus años de formación, permaneció toda su vida. Sus primeras obras documentadas son bocetos y dibujos realizados a lápiz en los cuadernos de su padre, en los que demuestra su interés por el claroscuro desde su juventud. Aunque sus desplazamientos están poco documentados, sabemos que durante los periodos comprendidos entre 1633-1640 y 1641-1647 Mola residió en el norte de Italia. Durante esos años visitó, entre otras ciudades, Bolonia y Venecia, conoció y estudió la obra de los grandes maestros del norte y completó su formación, probablemente en el taller de Francesco Albani en Bolonia.

A su regreso a Roma, en 1647, el estilo de Mola refleja un profundo conocimiento de la pintura de Tiziano, los Bassano, Guercino y Albani. Un poco después llegaron importantes encargos públicos, como la decoración al fresco de la iglesia de San Domenico e Sisto, donde consiguió fusionar la monumentalidad y grandeza de Miguel Ángel y Rafael con la paleta de Tiziano y Guercino. Su obra más importante en este periodo es el fresco titulado José saludando a sus hermanos, ejecutado para la galería de Alejandro VII en el palacio del Quirinal, y del que se conservan doce dibujos preparatorios que ponen en evidencia el cuidado y la meticulosidad que Mola dedicó a este trabajo. Pier Francesco Mola también atrajo el interés de otros grandes mecenas privados, entre los que destacan las familias Colonna y Pamphilj y la reina Cristina de Suecia.

La visión de san Bruno (Malibú, The J. Paul Getty Museum), ejecutada entre 1662 y 1663, muestra cómo durante la última etapa de su carrera sus pinturas adquieren un acentuado dramatismo. En 1663 fue nombrado presidente de la Accademia di San Luca, cargo que abandonó un año más tarde debido a una grave enfermedad.

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