Nació en Ferrara y fue, junto con Cosmè Tura y su maestro Francesco del Cossa, uno de los pintores más importantes del Quattrocento de esa ciudad y de Bolonia, donde también trabajó. La mayor parte de su obra se ha perdido o destruido y sus comienzos como artista aún permanecen sin clarificar, pero lo cierto es que en 1473 se encontraba en Bolonia en el taller de Francesco del Cossa.

La atribución de sus primeras pinturas es igualmente controvertida, estando algunas de ellas asignadas a otro artista llamado Ercole de Grandi. Su primera composición conocida, hecha como artista independiente, es la predela realizada para la capilla Griffoni en la iglesia de San Petronio de Bolonia, actualmente repartida entre diversos museos y colecciones privadas. Otras de sus obras juveniles son el Retrato de Giovanni Bentivoglio y el de su mujer Ginevra, de la National Gallery de Washington, y la llamada Pala Portuense de la Pinacoteca de Brera de Milán, considerada una de sus obras maestras.

Más tarde, entre 1482 y 1486, trabajó en Bolonia en la decoración de la capilla Garganelli en San Pedro, de la que se conserva algún fragmento en la Pinacoteca Nazionale de esa ciudad. Por la monumentalidad de sus figuras y la organización de sus trabajos se desvincula de la línea seguida por los pintores del norte de Italia, para enlazar con la de los artistas romanos. Sufrió la influencia de Andrea Mantegna y, aunque no está documentado que viajara a Venecia, en su producción se observa el conocimiento de la obra de Giovanni Bellini.

A partir de 1486 Ercole d’Este, duque de Ferrara, se convirtió en su mecenas y pasó a ser pintor oficial de su corte, puesto en el que desplazó a Cosmè Tura y en el que permaneció hasta su fallecimiento, acaecido en 1496. En sus últimos años diseñó esculturas y arquitecturas, entre las que sobresale el monumento ecuestre para el duque en la iglesia de Santa Maria in Vado.

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