Nació como Johannes Josephus Zauffaly, hijo del arquitecto Franz Zauffaly. Comenzó su aprendizaje en el taller del pintor y grabador Martin Speer en Ratisbona. En 1750 se marchó a Roma, donde completó su formación con Agostino Masucci, y conoció a Mengs. En esta primera etapa, Zoffany realizó un ciclo de pinturas y frescos para el príncipe elector de Trier, Clemente Augusto, en los palacios de Trier y Ehrenbreitstein, que no se ha conservado.

En 1760 se trasladó a Londres, donde comenzó a trabajar en el estudio de Benjamin Wilson. Es entonces cuando Zoffany comenzó a pintar las pequeñas escenas en las que un grupo de personajes conversan entre ellos, por las que fue tan famoso. Durante los años siguientes trabajó principalmente para el actor David Garrick, para él que, además de un buen número de «piezas de conversación », realizó una serie de grabados en mezzotinta con escenas de representaciones teatrales, que se expuso en la Sociedad de Actores en 1762, siendo muy aclamada por crítica y público, y que contribuyó significativamente a que su trabajo fuera conocido por toda Gran Bretaña. Al poco tiempo ya recibía encargos de la alta sociedad londinense, entre ellos lord Bute, quien probablemente le presentó, en 1763, a los reyes Jorge III y Carlota. En obras como La reina Carlota y sus dos hijos mayores, o Jorge, príncipe de Gales, y Federico, duque de York, ambos en las colecciones reales, en Windsor Castle, Zoffany retrató por primera vez a la familia real de una manera informal, muy alejada del tradicional retrato de corte. En 1769 fue nombrado por el rey miembro de la Real Academia. El mismo año en que se nacionalizó británico, en 1772, Zoffany decidió partir nuevamente hacia Italia, donde realizó por encargo de la reina una de sus obras más notables: la Tribuna de los Uffizi. A su regresó a Inglaterra, sus famosas piezas habían pasado de moda, por lo que vuelve a marcharse en 1783.

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